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无关高危!临床懒散胰腺神经内分泌肿瘤也浩荡存在致病/可能致病胚系基因变异

发布日期:2024-07-12 15:08    点击次数:63

无关高危!临床懒散胰腺神经内分泌肿瘤也浩荡存在致病/可能致病胚系基因变异

10%的胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)与遗传性笼统征(MEN1、MEN4、VHL、NF1和TSC)揣度。越来越多的把柄标明,临床懒散的pNETs也可能捎带胚系致病变异。在这项计较中,计较者论说了一个高危队伍和一个非聘用队伍中致病/可能致病(P/LP)胚系变异的发生率。计较者网罗了在MD安德森癌症中心和约翰霍普金斯病院就诊的pNET患者的临床数据。高危队伍包括在MD安德森癌症中心就诊的患者(n=132),他们在2013年至2019年时刻由于高危模范(早发病、个东谈主或眷属癌症史和笼统征特征)继承了胚系检测。未被聘用的队伍包括在2020年至2022年时刻在约翰霍普金斯病院就诊的患者(n=106),这些患者在会诊为pNET后继承了胚系检测。在高危队伍(n=132)中,33%(n=44)的患者有P/LP变异。大多数患者的P/LP变异发生在MEN1,占56%(n=25),其次是DNA竖立通路,占18%(n=8),和MSH2(Lynch笼统征),占7%(n=3)。P/LP患者较年青(45 vs. 50岁;P=0.002)。在未被聘用的队伍(n=106)中,21%(n=22)的患者有P/LP。大多数出当今DNA竖立通路(40%,n=9)和MEN1(36%,n=8)。多灶性肿瘤与P/LP的存在揣度(P=0.0035)。MEN1胚系P/LP变异与较年青的年事(40 vs. 56岁;P=0.0012)、存在多灶性肿瘤(P < 0.0001)和WHO 1级组织学(P=0.0078)揣度。P/LP变异在临床懒散性pNET患者中浩荡存在,且与高危特征无关。

本计较提供了来自最大的pNET患者队伍(n=238)的胚统统据,包括一个高危队伍和一个未被聘用的队伍。在两个队伍中,计较者发现了多数的P/LPs,包括DNA竖立通路中的。计较恶果复旧对统统pNET患者事先进行旧例胚系检测。

计较布景

胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)是第二常见的胰腺癌类型,占统统胰腺肿瘤的2%。在往常的几十年里,pNETs的发病率和流行率一直赶紧增多。下一代测序工夫的进展凸起了基因组事件在pNETs的肇始和进展中的枢纽性。MEN1、DAXX/ATRX等基因和与mTOR通路揣度基因的体细胞突变似乎浩荡参与其中。

胚系变异,颠倒是在已知的癌症易理性基因中的P/LP变异,作用尚不露出。之前的计较论说,约8%-10%的pNETs发生于患有4种笼统征的个体,包括多发性内分泌腺瘤病1型、von Hippel-Lindau笼统征、1型神经纤维瘤病和结节性硬化症。最近的计较和病例论说在pNETs患者中发现了其他的P/LP变异,包括DNA竖立通路中的P/LP变异,教唆这些基因的遗传变异可能在临床懒散pNETs的发生中施展枢纽作用。

此外,根据往常对胰腺腺癌的经历训戒,胚系突变不成根据高风险特征展望,这导致了旧例胚系检测提议,计较者制定了以下假定:使用平庸的遗传性癌症panel对pNET患者进行胚系检测,将发现pNET患者的P/LPs突变超出四种已知笼统征中预期的P/LPs突变。全面了解pNETs患者中胚系P/LP变异的频率和流行率是至关枢纽的,因为它可能会影响患者和家庭成员。此外,这些变异的识别不错平直影响患者措置,因为捎带VHL胚系P/LP的pNET患者被发现对缺氧衔尾因子2α扼制剂贝组替尼休养有令东谈主诧异的反馈,不错在这组患者的休养历程中提供这种休养。这些信息也可能匡助家庭成员,进行缩小风险的扰乱要领,如加强癌症筛查和级联基因检测。

本计较在两个独处的队伍中评估了胚系P/LP突变的发生率,包括属于两个独处机构和不同时刻绝交的pNET患者。其中一个是在2013-2019年评估的高危患者队伍,患者根据好意思国国度笼统癌症集聚(NCCN)模范的高危特征进行了基因检测。第二个队伍由最近(2020-2022年)评估的未经聘用的患者构成,这些患者继承了基因检测,但不磋商是否顺应高危模范。计较者将P/LP突变与临床阐扬揣度联。

计较恶果

高危队伍:

两个队伍的患者东谈主口统计学特征见表1。高危队伍包括在MD安德森癌症中心就诊的132例患者。在该队伍中,48%的患者为男性,会诊的平均年事为47.5岁。大部分患者为白种东谈主(82%),肿瘤位于钩突/头部的患者共53例。大多数患者患WHO 2级肿瘤(59%),其次是患WHO 1级肿瘤(39%)。约42%的患者患有晚期疾病。约57%的患者继承了手术切除。46例患者通过多基因panel检测进行基因检测,70例患者进行了靶向检测,16例患者有大夫纪录的基因检测论说。在该队伍中,44例(33%)患者有P/LP变异阳性,22例(17%)有VUS(临床有趣有趣有趣有趣未明变异),50%无P/LP/VUS论说。5例P/LP患者同期发生VUS,归为P/LP组。在检测恶果呈阳性的44例患者中,56%有MEN1突变(n=25),其次是DNA竖立通路突变(18%;n=8),包括3例捎带BRCA1 P/LP变异,3例捎带BRCA2 P/LP变异,1例捎带BRIP1 P/LP变异和1例捎带BARD1 P/LP变异。11%(n=5)的患者存在VHL基因P/LP变异,7%(n=3)的林奇笼统征患者存在MSH2基因突变,2例患者存在MUTYH突变。1例患者捎带AXIN2致病性变异(PV)。图1A总结了这小数。摒除2例常染色体隐性遗传(MUTYH)的P/LP患者后,胚系变异发生率的更保守意料值为32%(n=42/132)。

表1

图1

当比较P/LP和阴性恶果时,P/LP患者(平均年事45岁)权贵年青于阴性恶果患者(平均年事50岁;P=0.002)。两组患者在性别(P=0.26)、种族(P=0.74)、肿瘤位置(P=0.31)、有无升沉(P=0.98)、WHO分级(P=0.77)和手术切除进程(P=0.35)方面各异无统计学有趣有趣有趣有趣。总结如表1。

未经聘用的队伍:

未经聘用的队伍包括106例患者。其中42%为女性,平均会诊年事为53.5岁,65%的患者有癌症眷属史,大多数患者为白种东谈主(81%,n=86)。96%的患者为分化细致的肿瘤。大多数肿瘤为单发(85%),56%大于3 cm。49%的肿瘤为WHO 2级。50%的患者有升沉性肿瘤,60%的患者继承了手术切除(表1)。

大多数患者(92%,n=98)继承了多基因panel检测,4例患者(4%)继承了靶向检测,2例(2%)为医师纪录的论说恶果,2例(2%)为临床会诊。21%的患者检测出P/LP阳性,其中有40%(n=9)的突变发生在DNA竖立通路(包括PALB2、RAD50、NTHL1、BLM、TP53、BRCA2、RECQL2、BRCA1和ATM)。其他常见的突变包括MEN(n=8)、VHL(n=1)、MSH3(n=1)、MUTYH PVs(n=1)、RET(n=1)和PRSS1(n=1)。图1B进行了总结。8例P/LP患者同期存在VUS,纳入P/LP组。表2列出了检出的P/LP变异、眷属史和其他癌症的个东谈主史,以及每例患者继承检测的基因数目。继承多基因panel检测的大多数患者继承了83-86个基因检测。

表2

进一步的临床变量分析领悟,性别(P=0.46)、种族(P=0.14)、年事(P=0.08)、WHO分级(P=0.83)、是否存在升沉(P=0.09)和手术切除(P=0.4;表1B)之间的各异无统计学有趣有趣有趣有趣。由于大多数患者继承了多基因panel检测,因此计较者根据主要个体基因进一步分析了临床身分。比较MEN1致病性突变(n=8)与非MEN1捎带者(n=98),捎带MEN1致病性突变的患者权贵较年青(40 vs. 56岁;P=0.0001)、更常为WHO 1级肿瘤(P=0.007)、更常为多灶性(P≤0.0001)。DNA竖立基因P/LPs患者未不雅察到权贵各异。

咱们也评估了未聘用队伍中胚系变异发生率的更保守意料值。摒除2例临床会诊为MEN1的患者、3例具有嵌合变异(TP53、BLM和ATM)的患者和6例捎带单一P/LP的常染色体隐性遗传病患者(MUTYH、BLM、MSH3、NTHL1、RECQL和RAD50)后,胚系变异发生率的较低阈值约为10%(n=11/106)。

讨 论

本计较提供了一个未经聘用的pNETs患者队伍和一个高危pNETs患者队伍的笼统胚系基因突变数据,以进一步了解胚系变异在这些肿瘤中的作用。计较者发现,在高危队伍中,胚系突变的发生率较高(33%),在未经聘用的队伍中发生率约为21%,较低的阈值区别为32%和10%。在这两个队伍中,计较者在DNA竖立通路和Lynch笼统征揣度基因中发现了以前未报谈的P/LPs。据计较者所知,这是提供了pNET患者胚系突变的真确寰宇把柄的最大计较。

与本计较相似,Scarpa偏激共事对未经聘用的临床懒散pNETs(n=102)进行了胚系全外显子组测序,并论说P/LP变异的发生率为17%。另一份由88例未经聘用的pNET患者构成的论说应用多基因panel检测发现,P/LP变异的发生率为16%,因此领悟出比预期更大的胚系对临床懒散性pNETs的孝顺。这两项计较王人发现,除了依然建树的与pNETs的笼统征关联外,在DNA竖立通路中还存在P/LP变异。

上述提到的计较和现时的计较可能对临床懒散pNETs患者具有枢纽的临床有趣有趣有趣有趣。P/LPs在DNA竖立基因中的检出[高危队伍,18%(n=8/44);未聘用队伍,40%(n=9/22)]是潜在“可扰乱的”,为临床检修中的患者提供了聘用。PARP扼制剂已被批准用于捎带DNA竖立基因P/LPs的乳腺癌、卵巢癌、前方腺癌和胰腺癌患者,各式活性检修正在纳入捎带DNA竖立基因P/LPs的实体瘤患者,使用他拉唑帕利(NCT04550494)、尼拉帕利(NCT05694715)和奥拉帕利(NCT03842228)等药物。计较者发现了Lynch笼统征揣度基因(MSH2)突变,该突变很少被报谈,而且基于KEYNOTE-158计较,可用免疫休养(帕博利珠单抗)。

另一个枢纽的临床磋商身分是,对无症状的pNET患者进行旧例胚系检测也有助于其他癌症(如乳腺癌或结肠癌)的筛查和缩小风险,而这经常是导致确诊患者物化的原因。

在临床结局方面,在高危队伍中,年青与P/LP的存在揣度,其中包括逾越一半的患者(25/44,56%)捎带MEN1基因P/LP。在未经聘用的队伍中,只须MEN1 P/LP变异的存在与年青揣度。因此,在pNET患者中,年青可能仅代表某些胚系P/LP变异(如MEN1)的强展望身分。这也可能是聘用基因检测数目和类型时的一个枢纽磋商身分,因为DNA竖立基因与年青无关。在未经聘用的队伍中,MEN1胚系P/LP变异也与较初级别肿瘤(1级)揣度。这小数颠倒道理,因为有计较论说,MEN1揣度的pNETs经常侵袭性较低。与其他计较一致,计较者还发现MEN1突变与多灶性揣度。

本计较有几个局限性。领先,并非统统患者王人继承了统统基因的检测;尤其是在高危队伍中,因为与未经聘用的队伍(2020-2022年)比较,高危队伍包括更早继承休养和会诊的患者(2013-2019年)。其主要原因是,直到2013年,对1-3个基因进行单基因分析仍是模范休养,而多基因panel检测的出现要晚得多。在未经聘用的队伍中,论说的发生率为21%,但需要自如的是,其中一些基因与隐性疾病揣度(MUTYH、BLM、MSH3、NTHL1、RECQL和RAD50)。这种P/LP在pNETs疾病发展历程中的作用尚不露出。需要开展更多计较,评估同期进行的体细胞/胚系检测或功能检测,以检测这些基因对pNETs致病性的影响。这些发现可能导致对具有低外显率和隐性等位基因的胚系P/LP患者进行级联检测。计较恶果还可为患者和潜在的参与靶向这些基因的检修提供聘用。多项临床检修(NCT04171700、NCT03207347、NCT02401347和NCT02286687)正在评估PARP扼制剂对捎带RAD50和BLM P/LPs(单等位基因)的多种癌症类型的患者的疗效。

未聘用队伍的另一个放胆是,尽管统统患者王人被保举进行基因检测,但并非统统患者王人聘用继承检测。在有个东谈主或眷属癌症史的个体中,检测的罢免率可能更高,因此,计较者评估的发生率可能更高一些。不异值得自如的是,在未经聘用的队伍中,pNET患者的数目将顺应基于高危特征的NCCN指南的旧模范。天然眷属史在未聘用的队伍中莫得权贵各异(P>0.89),但由于该计较是纪念性的,计较者无法提供一个三代的家系,而且各式发现,如眷属史和其他癌症的个东谈主史,王人是不齐备的。纳入这些数据的改日计较对于聘用纳入多基因panel检测的基因数目和类型具有枢纽价值。计较者也承认,本计较中的两个队伍包括统统分期的pNET患者,包括大的多灶升沉性pNET,这些发现可能不适用于统统分期的pNET患者,举例小的无症状pNET患者。

上述发现需要在临床检修中具有调换基因数目的更大、更种种化的队伍中进行前瞻性考证。改日的计较使用配对的胚系和体细胞检测,以及对于杂合性缺失/变异等位基因频率/点突变和功能检测(肿瘤突变负荷/同源竖立弱势检测/微卫星褂讪性)的信息,将匡助咱们更好地了解胚系P/LPs是否在发生疾病历程中施展作用。

NCCN指南提议对pNETs患者磋商基因检测/评估,本计较恶果进一步强化了这些提议。咱们需要前瞻性计较来评释在多基因panel检测中,有临床带领有趣有趣有趣有趣的变异的检出是否弥散。对癌症个东谈主史和眷属史的全面评估将有助于咱们了解对统统会诊为pNETs的患者进行旧例检测的作用。

参考文件:

Mohindroo C, Baydogan S, Agarwal P, et al. Germline Testing Identifies Pathogenic/Likely Pathogenic Variants in Patients with Pancreatic Neuroendocrine Tumors. Cancer Prev Res (Phila). 2024;17(7):335-342. doi:10.1158/1940-6207.CAPR-23-0483

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